1|INTRODUCTION

Les améliorations spectaculaires des conditions de vie et des soins de santé ont considérablement augmenté l’espérance de vie humaine de 40 % au cours des 50 dernières années (worldbank.org). Avec le vieillissement de la population, l’incidence des pathologies associées à l’ischémie myocardique et cérébrale devrait augmenter, largement favorisée par la pandémie de diabète sucré et d’obésité en pleine expansion (Go et al., 2014). Il est important de noter que les lésions d’ischémie-reperfusion (I/R) du cœur et du cerveau partagent des pathomécanismes communs représentés par le stress oxydatif (Muntean et al…, 2016 ; Sanderson, Reynolds, Kumar, Przyklenk, & Hüttemann, 2013), l’inflammation (Goldfine & Shoelson, 2017 ; Ong et al., 2018), le dysfonctionnement microvasculaire (Granger & Kvietys, 2017 ; Gursoy-Ozdemir, Yemisci, & Dalkara, 2012) et, enfin, la mort cellulaire.

L’avènement des procédures de revascularisation et la recanalisation réussie des artères occluses (Bhaskar, Stanwell, Cordato, Attial, & Levi, 2018) ont permis de réduire considérablement l’incidence de l’ischémie chez les jurés au cours des trois dernières décennies. Cependant, aucun traitement capable d’atténuer la mort cellulaire survenant au cours de la grossesse n’a été mis au point.

la reperfusion postischémique est actuellement disponible dans la pratique quotidienne (Heusch, 2017 ; Ibanez, Heusch, Ovize, & Van de Werf, 2015). Une étude récente montre que, bien que la mortalité par crise cardiaque ait diminué, la morbidité a augmenté en raison du développement de l’insuffisance cardiaque (Hausenloy & Yellon, 2016). Les lésions de reperfusion du cœur, qui surviennent le plus souvent dans le cadre d’un infarctus aigu du myocarde et d’un pontage cardiaque, ont été récemment reconnues.

comme une « cible thérapeutique négligée » (Bulluck & Hausenloy, 2015 ; Hausenloy & Yellon, 2013).

La physiopathologie des lésions myocardiques I/R comprend les arythmies induites par la reperfusion, l’étourdissement du myocarde, l’obstruction microvasculaire et les lésions de reperfusion létales (Bulluck & Hausenloy, 2015). Au cours des 30 dernières années, la recherche de nouvelles thérapies capables de protéger le myocarde contre les effets délétères des lésions de reperfusion mortelles s’est poursuivie.

a permis d’identifier le « conditionnement ischémique » comme la stratégie la plus puissante de protection endogène. Ce terme fait référence à une série de brefs épisodes d’ischémie alternés avec des reperfusions appliquées avant ou après une ischémie prolongée, soit localement (pré et postconditionnement ischémique), soit à distance (pré et postconditionnement ischémique à distance), qui ont entraîné une réduction de la taille de l’infarctus dans le cadre expérimental et/ou une amélioration des résultats cliniques dans l’arène clinique (examiné par Heusch, 2015 ; Cohen & Downey, 2015 ; Hausenloy, 2013 ; Duicu, Angoulvant, & Muntean, 2013). Un grand nombre de recherches ont visé à caractériser la transduction du signal des manœuvres de conditionnement afin d’identifier les cibles cellulaires/moléculaires qui peuvent être modulées pharmacologiquement (« conditionnement pharmacologique »). Cependant, ni les stratégies de conditionnement ischémique ni les stratégies pharmacologiques n’ont été traduites jusqu’à présent en un protocole thérapeutique pro tectif efficace dans la pratique quotidienne, principalement en raison de divers facteurs de confusion tels que les comorbidités (par exemple, le diabète et l’insuffisance rénale), plusieurs traitements concomitants et le vieillissement (Bulluck & Hausenloy, 2015 ; Heusch, 2017).

L’oxygène hyperbare (OHB) est apparu il y a plus d’une décennie comme une thérapie pharmacologique protectrice potentielle dans le cadre de lésions I/R du cerveau et du cœur, en particulier dans le cadre d’accidents vasculaires cérébraux ischémiques et d’infarctus aigu du myocarde/procédures de revascularisation dont les résultats sont encourageants. (Camporesi & Bosco, 2014 ; Francis & Baynosa, 2017 ; Yogaratnam et al., 2006).

Dans cette étude, nous passons brièvement en revue la physiopathologie des lésions I/R et la stratégie de traitement actuelle. Nous nous penchons également sur les effets protecteurs et les mécanismes du traitement des lésions I/R.

2|PHYSIOPATHOLOGIE DES LÉSIONS D’ISCHÉMIE/REPERFUSION

La physiopathologie des lésions myocardiques I/R reconnaît quatre types de lésions spécifiques, à savoir les arythmies induites par la reperfusion, l’étourdissement du cadran myocardique, l’obstruction microvasculaire et la lésion de reperfusion la plus grave et la plus mortelle. Les mécanismes intimes responsables de l’apparition de ces lésions sont les résultats directs de l’I/R-triged

dans plusieurs cellules qui sont brièvement résumées dans le tableau 1. Les lésions d’ischémie/reperfusion du cerveau peuvent être focales, comme dans le cas d’un accident vasculaire cérébral ischémique qui survient dans un territoire spécifique en raison d’une occlusion vasculaire athérothrombotique ou thromboembolique (la présentation clinique la plus courante), ou globales, dans le cas d’un arrêt cardiaque suivi d’une réanimation et de l’encéphalopathie hypoxique-ischémique néonatale (Sanderson et al., 2013). Les mécanismes qui sous-tendent les lésions cérébrales lors de la reperfusion postischémique sont similaires à ceux qui déclenchent les lésions myocardiques spécifiques mentionnées ci-dessus, avec une contribution majeure du stress oxydatif dépendant des mitochondries (Sanderson et al., 2013). Le cerveau présente une sensibilité unique à l’ischémie en raison de son activité métabolique la plus élevée, de sa dépendance à l’égard d’un apport constant de glucose et de particularités structurelles et fonctionnelles qui rendent les neurones plus vulnérables aux dommages oxydatifs, à savoir une augmentation des acides gras polyinsaturés dans les membranes cellulaires et des niveaux plus faibles d’enzymes antioxydantes et de cytochromes mitochondriaux, ainsi qu’une augmentation de l’activité de l’organisme.
c
oxydase par rapport au cœur (Kalogeris, Baines, Krenz, & Korthuis, 2017).

3|LA SAGA DES STRATÉGIES DE CONDITIONNEMENT

Dans le cadre d’une lésion I/R aiguë, la stratégie cardioprotectrice la plus puissante, en dehors de la revascularisation, est ce que l’on appelle le préconditionnement ischémique (IPC). Le terme a été inventé par le groupe de Robert Jennings qui a rapporté pour la première fois que quatre épisodes d’ischémie non létale appliqués avant le début d’un épisode létal prolongé (ischémie index) réduisaient considérablement (de 75 %) la taille de l’infarctus myocardique expérimental chez les chiens (Murry, Jennings, & Reimer, 1986).

|LA TRANSDUCTION DU SIGNAL DE L’IPC

4.1|Les déclencheurs

Les déclencheurs de la CIP sont des stimuli qui agissent pendant la brève période d’ischémie, activent les voies de transduction du signal de manière réceptrice/non réceptrice et transmettent le signal de protection au(x) effecteur(s).
effecteur(s)
par l’intermédiaire de
médiateurs
(Downey, Krieg, & Cohen, 2008)
.
Certains déclencheurs

Les molécules (adénosine, bradykinine, opioïdes, peptides natriurétiques et autres cytokines) libérées pendant les épisodes de conditionnement de la CIP activent les cascades de signalisation par l’intermédiaire de récepteurs membranaires spécifiques. D’autres déclencheurs, tels que les espèces réactives de l’oxygène (ROS) et l’oxyde nitrique (NO), initient les cascades de signalisation de manière indépendante des récepteurs (Heusch, 2008). À l’intérieur de la cellule, les transducteurs de signaux cytosoliques interagissent à différents niveaux et à différents moments (avant l’ischémie létale ou lors de la reperfusion) pour transmettre des informations aux effecteurs finaux : les mitochondries, les principaux organites qui contrôlent en fin de compte la cellule.

dans le cadre d’une blessure I/R (Cohen & Downey, 2015). L’adénosine, la bradykinine et les opioïdes sont des déclencheurs qui agissent sur des récepteurs couplés aux protéines G qui, à leur tour, activent la protéine ki nase C (PKC). Bien que les voies soient légèrement différentes, elles convergent toutes vers la PKC, dont le blocage entraîne l’absence de toute protection possible attribuable à ces déclencheurs (Cohen & Downey, 2015). En revanche, le NO exogène (Nakano, Liu, Heusch, Downey, & Cohen, 2000) et endogène (Cohen, Yang, & Downey, 2006 ; Krieg et al., 2009) peut déclencher une protection myocardique de manière indépendante des récepteurs ; dans ce cas, la protection est dépendante ou indépendante de l’activation de la voie de signalisation de la protéine kinase G (PKG) (Sun et al., 2013). L’étape suivante identifiée dans la transduction du signal de l’IPC consistait en l’activation (ouverture) des récepteurs K+ (KATP) à la membrane mitochondriale interne (Garlid et al., 1997 ; Gross & Auchampach, 1992 ; Liu, Sato, O’Rourke, & Marban, 1998). L’ouverture du canal KATP est liée à des changements électrochimiques dans la matrice mitochondriale qui sont responsables d’une augmentation de la production de ROS qui se produirait principalement (mais pas exclusivement) lors de la reperfusion postischémique. Les ROS peuvent

activent directement les isoformes de la PKC dont la contribution à la protection dépend de l’espèce, la PKCε étant responsable de la protection dans le cœur des rongeurs, la PKCα chez les grands mammifères, alors que des données controversées sont disponibles pour la PKC (Cohen & Downey, 2015 ; Heusch, 2015). La PKC activée phosphoryle plusieurs cibles en aval, parmi lesquelles la connexine 43 (Cx43) joue un rôle essentiel dans le transfert du signal de protection vers les mitochondries (récemment revu par Boengler & Schulz, 2017).

L’une des découvertes les plus importantes concernant la cardioprotection liée au préconditionnement est qu’une minuscule génération de ROS pendant les brèves reperfusions est obligatoire pour la protection liée à l’IPC, car le piégeage des ROS a bloqué la protection ; en outre, la protection a été perdue lorsqu’une solution hypoxique a été utilisée pour la reperfusion pendant la phase de préconditionnement (Dost, Cohen, & Downey, 2008). Il est important de noter que l’identification des sources de ROS et le seuil à partir duquel les ROS perdent leur effet protecteur potentiel et deviennent nuisibles à la fonction et à l’intégrité cellulaires ne sont toujours pas clairs dans le domaine de la cardioprotection (Di Lisa et al., 2011).

4.2|Les médiateurs

Les déclencheurs décrits ci-dessus agissent comme des stimuli pour activer un couple de cascades enzymatiques cytosoliques qui agissent comme des « médiateurs » pendant l’ischémie de l’indice et/ou lors de la reperfusion afin de transmettre le signal dioprotecteur de la voiture au(x) « effecteur(s) » final(aux) qui sont finalement responsables de l’atténuation de la lésion irréversible pendant la reperfusion postischémique.

La cascade de signalisation la plus étudiée, activée au début de la reperfusion après l’ischémie, est représentée par la voie RISK (reperfusion injury salvage kinases) (Hausenloy & Yellon, 2004). La voie RISK comprend la phos phoinositide 3-kinase (PI3K), la protéine kinase B (Akt) et la kinase régulée par le signal extracellulaire (ERK), qui se sont révélées efficaces pour protéger le myocarde chez le rat. (Hausenloy, Tsang, Mocanu, & Yellon, 2005) et le lapin (Yang et al., 2004). Ils agissent directement sur l’oxyde nitrique synthase endothéliale (eNOS) et sur la glycogène synthase ki nase 3 beta (GSK3β) par l’intermédiaire d’une protéine kinase ribosomale, P70S6K (Kleinbongard & Heusch, 2015).

Une autre voie de signalisation est la voie SAFE (survivor activating factor en hancement) (Lacerda, Somers, Opie, & Lecour, 2009 ; Lecour, 2009). Lors de la reperfusion, peut-être en raison de la réaction inflammatoire, le facteur de nécrose tumorale (TNF) active la Janus kinase (JAK) (une tyrosine kinase associée au récepteur membranaire ; elle joue un rôle majeur dans la traduction des signaux du cytosol vers le noyau).

et les transducteurs de signaux et activateurs de transcription (STAT) (lorsqu’ils sont phosphorylés par la JAK activée, ils se dimérisent et se transloquent dans le noyau, entraînant la transcription des gènes ; ils peuvent également être phosphorylés directement par des récepteurs tyrosine kinases tels que le récepteur du facteur de croissance épidermique, ou par des non-récepteurs tyrosine kinases tels que Src), jouant un rôle important dans l’expression des gènes réagissant au stress (Willis, Homeister, & Stone, 2014). Les effets de l’I/R sont beaucoup trop rapides pour être expliqués uniquement par la transcription du gène. Il semble que STAT phosphoryle également GSK3βen l’inactivant

| HENTIA et al. 5 de 14

(Lacerda et al., 2009). L’isoforme STAT3, dont la présence a été démontrée dans les mitochondries, peut également agir sur la cyclophiline D, la cible de l’inhibiteur du pore de transition de perméabilité mitochondriale (mPTP), la cyclosporine A, inhibant ainsi l’ouverture du pore. D’autres cibles en aval de STAT comprennent des protéines impliquées dans la survie et la prolifération cellulaires (Bcl-2, Bcl-xl, Mcl 1 et p21) et des facteurs de croissance (facteur de croissance de l’endothélium vasculaire) (Brantley & Benveniste, 2008). Il inactive également le facteur proapoptotique Bad. TNF-αL’effet de l’acide acétylsalicylique est dépendant de la concentration, et des doses élevées peuvent augmenter la taille de l’infarctus (Lecour, 2009). La voie SAFE peut également être activée par des déclencheurs autres que le TNF-α via STAT : opioïdes, insuline et sphingosine-1 (Willis et al., 2014).

4.3|Les effecteurs

L’effecteur final du préconditionnement par ces voies de signalisation, qui interagissent les unes avec les autres à différents niveaux et à différents moments, est le mPTP, une structure protéique – dont la structure est encore controversée – située dans la partie interne de la mitochondrie.

membrane. L’inhibition de ce pore à haute conductivité est considérée comme l’étape finale de la transduction du signal de protection (Griffiths & Halestrap, 1993, 1995 ; Hausenloy, Maddock, Baxter, & Yellon, 2002 ; Hausenloy, Ong, & Yellon, 2009). Lorsqu’il est ouvert, ce pore dissipe le gradient électrochimique transmembranaire utilisé pour la production d’ATP, ce qui entraîne un épuisement de l’ATP, une augmentation de la production de ROS, la défaillance des pompes ioniques membranaires pilotées par l’énergie, l’entrée de solutés, le gonflement des organelles et, enfin, la rupture de la mitochondrie. L’acidose pendant la phase ischémique inhibe la formation du pore. Mais pendant la phase de reperfusion, la formation du pore est stimulée en raison de l’alcalinisation du pH, de l’augmentation du Ca2+et des ROS (Cohen & Downey, 2015).

Toutes les voies de signalisation cardioprotectrices inhibent l’ouverture du mPTP. Les cascades RISK et SAFE semblent toutes deux avoir une kinase finale, GSK3βqui semble agir différemment des autres kinases, GSK3β étant essentielle à la formation des pores. Fil des signaux de conditionnement

à l’inhibition, et non à l’activation, de cette kinase, bloquant ainsi la formation et l’ouverture du mPTP (Gross, Hsu, & Gross, 2004 ; Juhaszova et al., 2004 ; Tong, Imahashi, Steenbergen, & Murphy, 2002). L’activation pharmacologique de P70S6K entraîne la phosphorylation et l’inhibition de GSK3.βce qui inhibe davantage la formation et l’ouverture du mPTP, imitant ainsi le conditionnement ischémique (Förster et al., 2006).

5|OXYGÉNOTHÉRAPIE HYPERBARE

L’oxygène hyperbare (HBO) désigne l’administration d’oxygène à 100 % à une pression deux à trois fois supérieure à la pression atmosphérique au niveau de la mer. L’OHB est une stratégie thérapeutique visant à augmenter la tension artérielle en oxygène et l’apport en oxygène par le biais d’une augmentation de l’oxygène dissous dans le plasma qui, en fin de compte, entraîne la respiration cellulaire et maintient la synthèse de l’ATP dans les tissus ischémiques/hypoxiques. Au fil du temps, l’OHB s’est avérée bénéfique dans les conditions aiguës associées à l’hypoxie/anoxie générale, telles que l’empoisonnement au monoxyde de carbone, l’arrêt circulatoire et l’ischémie/hypoxie locale, c’est-à-dire l’ischémie cérébrale et myocardique.

L’étude systématique de l’OHB en tant que mesure thérapeutique pendant ou après une ischémie cérébrale ou cardiaque remonte aux études pionnières de George Smith (Smith, 1964 ; Smith & Lawson, 1963 ; Smith, Lawson, Renfrew, Ledingham, & Sharp, 1961). En effet, cet auteur a rapporté pour la première fois la préservation de l’activité électrique corticale dans un modèle expérimental d’ischémie cérébrale en présence d’oxygène comprimé (Smith, 1964 ; Smith & Lawson, 1963 ; Smith et al., 1961). En ce qui concerne le cœur, il a rapporté dans le modèle in vivo de lésion I/R régionale chez le chien une diminution significative de la mortalité en empêchant l’apparition d’une fibrillation ventriculaire chez les animaux qui respiraient de l’oxygène à deux atmosphères absolues par rapport aux groupes qui respiraient de l’air ambiant ou de l’oxygène à une atmosphère absolue (Smith, 1964). De nombreuses études expérimentales ont confirmé les effets neuroprotecteurs de l’OHB et l’amélioration de la survie dans des modèles animaux d’occlusion de l’artère cérébrale moyenne, en particulier lorsqu’elle est appliquée à 2,0 atmosphères absolues (ATA) immédiatement après l’occlusion et pendant plus de 6 heures (Xu et al., 2016). En facilitant l’apport d’oxygène, l’OHB a amélioré la circulation cérébrale, diminué l’œdème cérébral, bloqué les cascades inflammatoires et finalement réduit la taille de l’infarctus par l’atténuation de la mort cellulaire et la restauration de la phosphorylation oxydative mito-chondriale (Sanchez, 2013).

Dans les années à venir, plusieurs études cliniques de validation ont été menées pour confirmer l’effet bénéfique de l’OHB dans le cadre de l’ischémie cérébrale associée à l’AVC, avec des résultats positifs (plusieurs applications d’OHB à 1,5 à 2 atmosphères absolues (ATA) – Neubauer & End, 1980) et neutres (Nighoghossian, Trouillas, Adeleine, & Salord, 1995 ; Rusyniak et al., 2003). Cependant, l’opinion actuelle est que le nombre réduit d’essais contrôlés randomisés en double aveugle ne permet pas de prendre des décisions suffisamment fondées sur des preuves pour concevoir des protocoles cliniques appropriés (Zhai, Sun, Yu, & Chen, 2016). En effet, dans la méta-analyse la plus récente, sept des 11 essais randomisés n’ont montré aucune différence significative.

Le taux de mortalité à 6 mois chez les patients traités à l’OHB est inférieur à celui des patients non traités. Cependant, ces auteurs n’ont pas exclu le bénéfice clinique potentiel de la thérapie puisqu’ils ont constaté une amélioration de quelques scores de l’échelle d’invalidité et de fonction neurologique avec la thérapie à l’OHB (Bennett et al., 2014). De toute évidence, de futurs essais cliniques randomisés mettront en lumière les avantages de l’application de l’OHB en association avec la thrombolyse dans la même fenêtre thérapeutique de 3 à 6 heures dans l’AVC aigu ainsi que dans la phase post-AVC chez les patients stables par le biais de la modulation de la neuroplasticité.